Γενετικές Μεταλλάξεις

Tαξινόμηση

Απεικονίσεις πέντε τύπων χρωμοσωμικών μεταλλαγών.

Η ακολουθία ενός γονιδίου μπορεί να αλλάξει με διάφορους τρόπους. Οι μεταλλαγές γονιδίων έχουν τα ποικίλα αποτελέσματα στην υγεία ανάλογα με όπου εμφανίζονται και εάν αλλάζουν τη λειτουργία των ουσιαστικών πρωτεϊνών. Δομικά, οι μεταλλαγές μπορούν να ταξινομηθούν ως:

Μικρής κλίμακας μεταλλαγές, δηλαδή αυτές που έχουν επιπτώσεις σε ένα μικρό γονίδιο ή σε ένα ή σε μερικά μόνο νουκλεοτίδια και περιλαμβάνουν τα εξής:
- Οι μεταλλαγές σημείου, που προκαλούνται συχνά από τις χημικές ουσίες ή προβλήματα στην αντιγραφή ή τον έλεχγο της αντιγραφής του DNA, ανταλλάσσουν ένα νουκλεοτίδιο για κάποιο άλλο . Η πιό κοινή είναι η μετάβαση που ανταλλάσσει πουρίνη για πουρίνη (Α ↔G) ή πυριμιδίνη για πυριμιδίνη, (C ↔ Τ). Μια μετάβαση μπορεί να προκληθεί από το ΗΝΟ2, λάθος στο "ζευγάρωμα" των βάσεων, ή μεταλλαξιογονικά ανάλογα βάσεων όπως το BrdU. Λιγότερο κοινό είναι το φαινόμενο της μεταφοράς, το οποίο ανταλλάσσει πουρίνη για πυριμιδίνη ή πυριμιδίνη για πουρίνη (C/T ↔ A/G). Μια μεταλλαγή σημείου μπορεί να αντιστραφεί από μια άλλη μεταλλαγή σημείου, στην οποία το νουκλεοτίδιο γυρίζει πίσω στην αρχική θέση του (αληθινή επαναφορά) ή από μετατόπιση σε άλλη θέση (μια συμπληρωματική μεταλλαγή που αλλού οδηγεί στην επανάκτηση της λειτουργίας των γονιδίων). Αυτές οι αλλαγές είναι γνωστές ως μεταβάσεις ή μεταφορές. Ένα παράδειγμα μεταφοράς είναι Α-> C. Υπάρχουν επίσης πολλά άλλα παραδείγματα που μπορούν να βρεθούν. Οι μεταλλαγές σημείου που εμφανίζονται μέσα στην πρωτεϊνική περιοχή κωδικοποίησης ενός γονιδίου μπορούν να ταξινομηθούν σε τρία είδη, ανάλογα με αυτό που λανθασμένο κωδικόνιο κωδικοποιεί:
  - Σιωπηλές μεταλλαγές: κώδικοποιούν για το ίδιο αμινοξύ.
  - Παρανοηματικές μεταλλαγές: κωδικοποιούν για ένα διαφορετικό αμινοξύ.
  - Μη νοηματικές Μεταλλαγές: κωδικοποιούν τη λήξη και μπορούν να τερματίσουν την κατασκευή της πρωτεΐνης.
- Οι εισαγωγές προσθέτουν ένα ή περισσότερα πρόσθετα νουκλεοτίδια στο DNA. Προκαλούνται συνήθως από μετατρέψιμα στοιχεία, ή τα λάθη κατά τη διάρκεια της επανάληψης των στοιχείων αυτών (που ονομάζονται transposons και είναι ακολουθίες DNA που μπορούν να μετακινούνται μέσα στο γονιδίωμα ενός κυττάρου). Οι εισαγωγές στην περιοχή κωδικοποίησης ενός γονιδίου μπορούν να αλλάξουν τη σύνθεση mRNA (μεταλλαγή περιοχών συναρμογών), ή να προκαλέσουν μια μετατόπιση στο πλαίσιο ανάγνωσης (μετατόπιση του πλαισίου ανάγνωσης) .Και τα δύο μπορούν σημαντικά να αλλάξουν το προϊόν γονιδίων. Οι εισαγωγές μπορούν να αντιστραφούν μετά από την αποκοπή του μετατρέψιμου στοιχείου.
- Οι διαγραφές αφαιρούν ένα ή περισσοτέρα νουκλεοτίδια από το DNA. Όπως τις εισαγωγές, αυτές οι μεταλλαγές μπορούν να αλλάξουν το πλαίσιο ανάγνωσης του γονιδίου. Είναι γενικά αμετάκλητες: αν και ακριβώς η ίδια ακολουθία θεωρητικά να αποκατασταθεί από μια εισαγωγή, μετατρέψιμα στοιχεία που να είναι ικανά να διορθώσουν μια πολύ σύντομη διαγραφή (1-2 βάσεις) σε οποιαδήποτε θέση είναι είτε ιδιαίτερα απίθανο να υπάρξουν είτε δεν υπάρχουν καθόλου. Σημειώστε ότι μια διαγραφή δεν είναι το ακριβές αντίθετο μιας εισαγωγής: το πρώτο είναι αρκετά τυχαίο ενώ το τελευταίο αποτελείται από μια συγκεκριμένη ακολουθία παρεμβάλλοντας στις θέσεις που δεν είναι εξ ολοκλήρου τυχαίες ή ακόμα και αρκετά λεπτομερώς καθορισμένες.
Μεγάλης κλίμακας μεταλλαγές στη χρωμοσωμική δομή, που περιλαμβάνει:
- Ενισχύσεις (ή διπλασιασμοί γονιδίων) που οδηγούν στα πολλαπλάσια αντίγραφα όλων των χρωμοσωμικών περιοχών και άρα αυξάνουν των αριθμό των γονιδίων που βρίσκονται μέσα σε τους.
- Διαγραφές των μεγάλων χρωμοσωμικών περιοχών, που οδηγούν στην απώλεια των γονιδίων μέσα σε εκείνες τις περιοχές.
- Μεταλλαγές των οποίων η επίδραση είναι να ενωθούν τα προηγουμένως χωριστά κομμάτια του DNA, που ενδεχομένως συγκεντρώνουν τα χωριστά γονίδια και καταλήγουν στα λεγόμενα γονίδια τήξης (π.χ. bcr-abl) δηλαδή ξεχωριστά γονίδια που ενώνονται σε ένα υβριδικό. Αυτοί περιλαμβάνουν:
  - Χρομοσωμική διακίνηση: ανταλλαγή των γενετικών μερών από τα μη ομόλογα χρωμοσώματα.
  - Ενδιάμεσες διαγραφές: μια δια-χρωμοσωμική διαγραφή που αφαιρεί ένα τμήμα του DNA από ένα ενιαίο χρωμόσωμα και με αυτόν τον τρόπο φέρνει πιό κοντά τα προηγουμένως απόμακρα γονίδια. Παραδείγματος χάριν, τα κύτταρα που απομονώθηκαν από ένα ανθρώπινο αστροκύτομα (που είναι τύπος όγκου στον εγκέφαλο), βρέθηκαν να έχουν μια χρωμοσωμική διαγραφή από αφαίρεση των ακολουθιών μεταξύ του γονιδίου «σύντηξης στο γλιοβλάστωμα» (fig) και της δεκτών τυροζυνικής κινάσης «ros», παράγοντας μια πρωτεΐνη τήξης (fig-ROS). Η ανώμαλη "υβριδιακή" πρωτεΐνη fig-ROS αναπτύσσει την ενεργό δραστηριότητα των κινάσεων και προκαλεί τον ογκογόνο μετασχηματισμό (δηλαδή μετασχηματισμό από τα κανονικά κύτταρα στα καρκινικά κύτταρα).
  - Χρωμοσωμικές αντιστροφές: αντιστροφή του προσανατολισμού ενός χρωμοσωμικού τμήματος.
- Απώλεια Ετεροζύγωσης: απώλεια ενός αλληλόμορφου γονιδίου, είτε από διαγραφή είτε επανασυνδυασμού, σε έναν οργανισμό που είχε προηγουμένως δύο διαφορετικά αλληλόμορφα γονίδια.

Από την επίδραση στη λειτουργία

Οι μεταλλαγές που οδηγούν σε απώλεια λειτουργίας με αποτέλεσμα το μη λειτουργικό ή μερικός λειτουργικό προϊόν του γονιδίου. Όταν το αλληλόμορφο γονίδιο έχει πλήρη απώλεια λειτουργίας (μηδενικό αλληλόμορφο γονίδιο) καλείται συχνά αμορφική μεταλλαγή. Οι φαινότυποι που συνδέονται με τέτοιες μεταλλαγές είναι ο συχνότερα υπολειπόμενοι. Οι εξαιρέσεις είναι όταν ο οργανισμός είναι απλωειδής, ή όταν η μειωμένη δόση ενός κανονικού προϊόντος γονιδίων δεν είναι αρκετή για έναν κανονικό φαινότυπο (αυτό καλείται απλωειδική ανεπάρκεια).
Οι μεταλλαγές που οδηγούν σε κέρδος λειτουργίας αλλάζουν το προϊόν γονιδίων έτσι ώστε κερδίζει μια νέα (και ... ανώμαλη) λειτουργία. Αυτές οι μεταλλαγές έχουν συνήθως τους κυρίαρχους φαινότυπους. Συχνά κάλεσε μια νεομορφική μεταλλαγή.
Οι κυρίαρχες αρνητικές μεταλλαγές (επίσης αποκαλούμενες αντιμορφικές μεταλλαγές) καταλήγουν σε αλλαγμένη πρωτεϊνη που ενεργεί ανταγονιστικά στο αλληλόμορφο γονίδιο που κυριαρχεί (και καλείται ορθότερα wild type). Αυτές οι μεταλλαγές οδηγούν συνήθως σε αλλαγμένη μοριακή λειτουργία (συχνά ανενεργή) και έχουν επικρατή ή και μη επικρατή φαινότυπο. Στους ανθρώπους, το σύνδρομο Marfan είναι ένα παράδειγμα μιας κυρίαρχης αρνητικής μεταλλαγής που εμφανίζεται σε μια αυτοχρωμοσωματική, επικρατή ασθένεια. Σε αυτόν τον όρο, το ελαττωματικό γλυκοπρωτεινικό προϊόν του γονιδίου fibrillin (FBN1) αντιμετωπίζει ανταγωνιστικά το προϊόν του κανονικού αλληλόμορφου γονιδίου.
Οι θανατηφόρες μεταλλαγές είναι μεταλλαγές που οδηγούν στο θάνατο των οργανισμών που φέρουν τις μεταλλαγές.

Μια επαναφορά είναι μια μεταλλαγή σημείου που αποκαθιστά την αρχική ακολουθία και ως εκ τούτου επανέρχεται ο αρχικός φαινότυπος.

Από τον τρόπο κληρονομικότητας

ταξινομούνται σε:

κληρονομίσιμες, στα άωρα γεννετικά κύτταρα/γαμέτες
μη κληρονομίσιμες, στα σωματικά (π.χ., καρκινογενής μεταλλαγή)
μη κληρονομικές ή μεταθανάτιες μεταλλαγή του aDNA .

Από το μοτίβο της κληρονομικότητας

Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου - ένα πατρικό και μητρικό αλληλόμορφο γονίδιο.

Μια ετερογυζυγώτική μεταλλαγή είναι μια μεταλλαγή μόνο ενός αλληλόμορφου γονιδίου.
Μια ομοζυμία μεταλλαγή είναι μια ίδια μεταλλαγή και των πατρικών και μητρικών αλληλόμορφων γονιδίων.
Οι σύνθετες ετερογυζυγώτικές μεταλλαγές ή μια γενετική ένωση είναι δύο διαφορετικές μεταλλαγές στα πατρικά και μητρικά αλληλόμορφα γονίδια.

Ένα wildtype ή ένας ομοζυγώτης μη-αλλοιωμένος
οργανισμός είναι αυτός στο οποίο κανένα αλληλόμορφο γονίδιο δεν αλλοιώνεται και αναφέρεται καταχρηστικά αφου δεν θεωρείται ακριβώς μεταλλαγή)

Από τον αντίκτυπο στην πρωτεϊνική ακολουθία

Μια μεταλλαγή μετατόπισης του πλαισίου ανάγνωσης είναι μια μεταλλαγή που προκαλείται από την εισαγωγή ή τη διαγραφή διάφορων νουκλεοτιδών που δεν είναι ομοιόμορφα διαιρετές από το τρία σε μια ακολουθία DNA. Λόγω της φύσης των τριπλετών της έκφρασης γονιδίων, η εισαγωγή ή η διαγραφή μπορεί να αλλάξεθ το πλαίσιο ανάγνωσης, ή την ομαδοποίηση των κωδικονίων με συνέπεια μια απολύτως διαφορετική μετάφραση από τον αρχικό. Όσο πιο νωρίς εμφανιστεί στην αλληλουχία τόσο πιο μεγάλες αλλαγές επιφέρει.

Οι παρανοηματικές μεταλλαγές ή οι μη συνώνυμες μεταλλαγές είναι τύποι μεταλλαγών σημείου όπου ένα νουκλεοτίδιο αλλάζει και προκαλεί την αντικατάσταση ενός αμινοξέος. Αυτό μπορεί στη συνέχεια να δώσει μη λειτουργικό γονιδιακό προιόν. Τέτοιες μεταλλαγές είναι αρμόδιες για τις ασθένειες όπως η επιδερμολυσία, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, και η νόσος του Alsheimer .

Μια ουδέτερη μεταλλαγή είναι μια μεταλλαγή που καταλήγει στη μετάφραση του κωδικονίου ενός διαφορετικού, αλλά χημικά παρόμοιου, αμινοξέος. Εϊναι παρόμοια με μια σιωπηλή μεταλλαγή, όπου η μετάλλαξη σε κάποιο κωδικόνιο μπορεί να κωδικοποιήσει το ίδιο αμινοξύ παραδείγματος χάριν, μια αλλαγή από AUU σε AUC θα κωδικοποιήσει ακόμα τη λευκίνη, έτσι καμία ευδιάκριτη αλλαγή δεν εμφανίζεται.

Μια μη νοηματική μεταλλαγή είναι μια μεταλλαγή σημείου σε μια ακολουθία του DNA που οδηγεί πρόωρο κωδικόνιο λήξης, ή μη νοηματικό κωδικόνιο μεταγραφόμενου mRNA, και ενδεχομένως ένα περικομμένο, και συχνά μη λειτουργικό πρωτεϊνικό προϊόν.

Οι σιωπηλές μεταλλαγές είναι μεταλλαγές που δεν οδηγούν σε αλλαγή στην ακολουθία αμινοξέος μιας πρωτεΐνης. Μπορούν να εμφανιστούν σε μια περιοχή που δεν κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη, ή μπορούν να εμφανιστούν μέσα σε κωδόνιο με έναν τρόπο που δεν αλλάζει την τελική ακολουθία αμινοξέος. Η σιωπηλή μεταλλαγή (ως όρος) χρησιμοποιείται συχνά εναλλακτικά με τη συνώνυμη μεταλλαγή εντούτοις, οι συνώνυμες μεταλλαγές είναι μια υποκατηγορία των πρώτων, που εμφανίζονται μόνο μέσα στα εξώνια. Το όνομα σιωπηλή είναι μια ακυριολεξία. Παραδείγματος χάριν, μια σιωπηλή μεταλλαγή σε στα "σύνορα" ενός εξωνίου με ένα εσώνιο μπορεί να οδηγήσει σε την αλλαγή της περιοχής συναρμογής, οδηγώντας με αυτόν τον τρόπο σε μια αλλαγμένη πρωτεΐνη.

πρόσθετες κατηγορίες

Η υπό όρους μεταλλαγή είναι μια μεταλλαγή που δίνει τον κυρίαρχο στη φύση φαινότυπο (ή κάποιον παρόμοιο ) υπό ορισμένες «επιτρεπτικές» περιβαλλοντικές συνθήκες και το μεταλλαγμένο φαινότυπο υπό ορισμένους «περιοριστικούς» όρους. Παραδείγματος χάριν, μια ευαίσθητη στη θερμοκρασία μεταλλαγή μπορεί να προκαλέσει το θάνατο κυττάρων σε υψηλής θερμοκρασίας (περιοριστικός όρος), αλλά να μην έχει καμία επιβλαβή συνέπεια σε μια χαμηλότερη θερμοκρασία (επιτρεπτικός όρος).

Μεταλλαγή περιοχών συναρμογών Μια μεταλλαγή περιοχών συναρμογών είναι μια γενετική μεταλλαγή που παρεμβάλλει ή διαγράφει διάφορα νουκλεοτίδια στην περιοχή που γίνεται η αποκοπή των εσωνίων και η συγκόλιση των εξωνίων κατά την ωρίμανση του mRNA. H αποκοπή της περιοχής συναρμογής "αφήνει" ένα ή περισσότερα εσώνια στο ώριμο mRNA και μπορεί να οδηγήσει στην παραγωγή παρεκκλίνουσων πρωτεϊνών. Διάφορες γενετικές ασθένειες μπορούν να είναι το αποτέλεσμα των μεταλλαγών περιοχών συναρμογών. Παραδείγματος χάριν, οι μεταλλαγές που προκαλούν ανακριβή σύνθεση του mRna της β αλυσίδας της αιμοσφαιρίνης είναι αρμόδιες για κάποιες περιπτώσεις της θαλασσαιμίας β.