ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ:Η πρώτη γενετική ασθένεια που βρέθηκε ότι είναι αποτέλεσμα συγκεκριμένης σημειακής μετάλλαξης ήταν η δρεπανοκυτταρική αναιμία. Η διαφορά εντοπίζεται στο έκτο αμινιξύ της β πολυπεπτιδικής αλυσίδας της αιμοσφαιρίνης, όπου το γλουταμινικό οξύ αντικαθίσταται από βαλίνη. Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη συμβολίζεται ως ΗbS. Στην κωδική αλυσίδα του DNA έχουμε αντικατάσταση μίας βάσης στο φυσιολογικό κωδίκιο GAG του γλουταμινικού σε GTG που κωδικεύει τη βαλίνη. Η μετάλλαξη απομακρύνει ένα φορτισμένο αμινοξύ (Glu) και το αντικαθιστά με ένα αφόρτιστο και υδρόφοβο (Val). Το 1949 ο Linus Pauling διαπίστωσε την αντικατάσταση αυτή από την ανώμαλη ηλεκροφορητική κινητικότητα που παρουσίαζε η HbS σε σχέση με τη HbA λόγω περίσσειας θετικών φορτίων. Η υδρόφοβη βαλίνη δημιουργεί μία “κολλώδη” περιοχή στην επιφάνεια της β αλυσίδας, η οποία ταιριάζει απόλυτα σαν “πάζλ” με μία περιοχή γειτονικού μορίου όταν αυτό είναι στη δεόξυ μορφή της HbS. Το αποτέλεσμα είναι η δημιουργία αλυσίδων μεγάλου μήκους (ινώδες ίζημα) που αλλάζει τη μορφή των ερυθροκυττάρων και τους δίνει το σχήμα δρεπανιού και ημισελήνου. Τα δρεπανοειδή κύτταρα είναι πιο εύθραυστα απ’ τα κανονικά. Αιμολύονται πιο ευκολα και επομένως αυτό οδηγεί σε σοβαρή αναιμία. Παγιδεύονται επίσης στα μικρά αιμοφόρα αγγεία πράγμα που δυσκολεύει την κυκλοφορία και οδηγεί στην καταστροφή πολλών οργάνων. Ενας φαύλος κύκλος γεγονότων αρχίζει όταν εμφανίζεται δρεπανοκυττάρωση σε ένα μικρό αιμοφόρο αγγείο. Η απόφραξη του αγγείου δημιουργεί τοπικά μία περιοχή χαμηλής συγκέντρωσης οξυγόνου. Περισσότερη αιμοσφαιρίνη παίρνει τη δεόξυ μορφή και επομένως εμφανίζεται περισσότερη δρεπανοκυττάρωση. Η ασθένεια κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρ/κό. Ένα άτομο με στίγμα είναι συνήθως ασυμπτωματικό γιατί η HbS δεν είναι περισσότερη από το μισό της συνολικής Hb. Μόνο το 1% των RBC του ετεροζυγώτη είναι δρεπανικά σε σχέση με το 50% του ομοζυγώτη. Πάντως οι φορείς που είναι 1/10 μεταξύ των μαύρων της Αμερικής, δεν είναι τελείως ασυμπτωματικοί. Η έντονη φυσική άσκηση σε μεγάλα υψόμετρα, τα αεροπορικά ταξίδια και η αναισθησία εγκυμονούν κινδύνους.
Oι φορείς προστατεύονται από την πιο επικίνδυνη μορφή ελονοσίας. Αυτό είναι ένα παράδειγμα ισόρροπου πολυμορφισμού.
AIΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ ΤΥΠΟΥ Μ: Aρκετές τάξεις μεταλλαγμένων αιμοσφαιρινών είναι γνωστές. Οι περισσότερες αντικαταστάσεις στη επιφάνεια της Hb είναι αβλαβείς (Η HbS είναι χαρακτηριστική εξαίρεση). Οι περισσότερες αντικαταστάσεις κοντά στην αίμη αλλάζουν τη θέση δέσμευσης του Ο2. Για παράδειγμα η αντικατάσταση της εγγύτερης ή μακρυνής His με Tyr παγιδεύει το σίδηρο στη σιδηρί (Fe3+) μορφή που δεν μπορεί να δεσμεύσει Ο2. Δύο συγκεκριμένοι τύποι είναι η ΗbM Boston (β58 His--> Tyr) και η HbM Saskatoon (β63 His--> Tyr). Mόνο ασθενείς ετεροζυγώτες έχουν βρεθεί γι’ αυτές, διότι για τους ομοζυγότες είναι θανατηφόρες.
ΝΟΣΟΣ Τay Sachs: Εάν η έλλειψη ή προσθήκη περιλαμβάνει μικρό αριθμό ζευγών βάσεων που δεν είναι πολλαπλάσιος του τρία, τότε από αυτό το σημείο και μετά τροποποιείται το πλαίσιο ανάγνωσης. Οι μεταλλάξεις αυτές ονομάζονται πλαισιοκινητικές (ή πλαισιοτροπικές). Ένα παραδειγμα τέτοιο έχουμε στο γονίδιο που κωδικεύει το ένζυμο της Ν ακέτυλο-εξοζαμινιτάσης. Προσθήκη τεσσάρων βάσεων TATC δημιουργεί μετατόπιση πλαισίου που οδηγεί στην πρόωρη λήξη της πρωτεϊνοσύνθεσης. Αποτέλεσμα είναι η ανεπάρκεια σύνθεσης του ενζύμου και τα κλινικά συμπτώματα που χαρακτηρίζουν την ασθένεια Τay-Sachs:
Στη νόσο Tay Sachs τα συμπτώματα είναι εμφανή στο πάσχον νήπιο, πριν αυτό γίνει ενός έτους. Τα πρώιμα τυπικά συμπτώματα, είναι μυική αδυναμία και επιβράδυνση της ψυχοκινητικής ανάπτυξης. Ελαττωμένη όραση και σπαστικότητα συνήθως ακολουθούν μερικούς μήνες αργότερα. Σε ηλικία δύο ετών τα παιδιά εμφανίζουν πρώιμη άννοια και τύφλωση. Η νόσος είναι συνήθως θανατηφόρα πριν την ηλικία των 3 ετών. Έντυπωσιακές παθολογικές αλλαγές συμβαίνουν στο νευρικό σύστημα, όπου τα νευρικά κύτταρα διογκώνονται υπερβολικά λόγω των γεμάτων με λιπίδια λυσοσωμάτων.
Το περιεχόμενο σε γαγγλιοζίτες του εγκεφάλου ενός βρέφους που πάσχει από τη νόσο Tay Sachs είναι πάρα πολύ μεγάλο. Ειδικά η συγκέντρωση του γαγγλιοζίτη GM2 είναι πολλές φορές μεγαλύτερη απ’ την κανονική. Το μη φυσιολογικό επίπεδο του γαγγλιοζίτη αυτού, προκαλείται από την ελαττωμένη συγκέντρωση του ενζύμου που καταλύει την απομάκρυνση του τελικού καταλοίπου της Νακέτυλογλυκοζαμίνης (ΝΑG). To ένζυμο που λείπει είναι μία εξειδικευμένη Ν-ακέτυλοεξοζαμινιτάση. Κεραμίδιο-Glc-Gal (NAN) –NAG ---> Kεραμίδιο-Glc-Gal(NAN) + NAG
Γαγγλιοζίτης GM2 Γαγγλιοζίτης GM3
H νόσος Τay Sachs κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό. Η αναλογία των φορέων είναι 1/30 στους Εβραίους της Αμερικής που προέρχονται από τη Δυτική Ευρώπη και 1/300 στους μη Εβραίους Αμερικανούς. Συνεπώς η πιθανότητα νόσησης είναι περίπου 100 φορές μεγαλύτερη στους Εβραίους Αμερικανούς. Η νόσος μπορεί να διαγνωστεί κατά την εμβρυική ηλικία. Λαμβάνεται αμνιακό υγρό με αμνιοκέντηση, και μετράται η δραστικότητα της β-Νακέτυλο-εξοζαξαμινιτάσης.
ΜΟΡΦΕΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ:Το έκτροπο μάτισμα προκαλεί μερικές μορφές θαλασαιμίας, μιας ομάδας κληρονομικών ασθενειών που χαρακτηρίζονται από ελαττωμένη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης. Σε έναν ασθενή, μία μετάλλαξη από G σε Α ,19 νουκλεοτίδια μακρυά από την κανονική θέση ματίσματος 3’ του πρώτου εσονίου, δημιουργεί μία νέα θέση ματίσματος. Το mRNA που προέκυψε περιείχε μία σερά κωδικωνίων που δεν υπάρχουν στα φυσιολογικά άτομα.
Το έκτο κωδίκιο μετά το μάτισμα είναι σήμα τερματισμού της σύνθεσης πρωτεϊνών, και έτσι η έκτροπη πρωτεϊνη τελειώνει πρώϊμα. Μεταλλάξεις που επηρεάζουν τις θέσεις ματίσματος έχει υπολογιστεί ότι προκαλούν το 15% των γενετικών νόσων.
ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ:Η πιο κοινή μετάλλαξη που προκαλεί κυστική ίνωση, είναι η απώλεια τριών διαδοχικών θυμινών από την αλληλουχία του γονιδίου, ώστε να χαθεί ένα αμινοξύ σε μία πρωτεϊνική αλυσίδα μήκους 1840 αμινοξέων. Αυτή η φαινομενικά αθώα διαφορά-απώλεια ενός αμινοξέος, (της Phe 508) από σχεδόν 1500-προκαλεί μία κατάσταση που απειλεί τη ζωή του ατόμου-φορέα.
Η πρωτεϊνη ονομάζεται Ινοκυστικός Ρυθμιστής Μεμβρανικής Αγωγιμότητας ( CFTR:Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) Είναι μία διαμεμβρανική πρωτεϊνη της οικογένειας των ABC μεταφορέων. Αποτελείται από δύο συστήματα διαμεμβρανικών περιοχών και δύο θέσεις δέσμευσης ΑΤΡ. H λειτουργία της είναι να ρυθμίζει την απελευθέρωση ιόντων χλωρίου από κύτταρα που επενδύουν αεραγωγούς, στην κοιλότητα του αεραγωγού. Η ρύθμιση γίνεται με τη βοήθεια μιας cAMP εξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης η οποία φωσφορυλιώνει την CFTR κι’ έτσι διευκολύνει τη δέσμευση ΑΤΡ στην πρωτεϊνη. Η υδρόλυση του ΑΤΡ προκαλεί άνοιγμα του δυαύλου του ABC μεταφορέα και την έξοδο ιόντων χλωρίου. Η ρυθμιζόμενη αυτή έκκριση ιόντων χλωρίου, έχει ως επακόλουθο την ταυτόχρονη απελευθέρωση ιόντων νατρίου και μορίων ύδατος που είναι ζωτικής σημασίας για την ενυδάτωση της βλέννας. Η ενυδάτωση της βλέννας παρεμποδίζει την ανάπτυξη βακτηρίων και συνεπώς τη μόλυνση. Στην κυστική ίνωση συσσωρεύεται αφυδατωμένη βλέννα γεγονός πουοδηγεί σε χρόνιες πνευμονικές λοιμώξεις.
