Νόσος του  Huntington

Η χορεία του Huntington ή Νόσος του Huntington (HD) είναι κληρονομική νόσος που χαρακτηρίζεται από χορεία, δυσκολία στην ομιλία, κατάθλιψη, ανορεξία, άνοια και άλλες ψυχικές διαταραχές. Κληρονομείται με το αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα, άρα εμφανίζει ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα με 5-6 προσβεβλημένα άτομα ανά 100000. Η γενετική βλάβη αποτελείται από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο στο χρωμόσωμα 4 το οποίο φυσιολογικά κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάστηκε Huntingtin. Εμφανίζεται στην Τρίτη με τέταρτη δεκαετία της ζωής, χωρίς όμως να αποκλείεται εισβολή στη νεανική ή γεροντική ηλικία.

Παθολογική Ανατομική

Σε παθολογοανατομικά παρασκευάσματα παρατηρούμε ατροφία του εγκεφάλου με διεύρυνση των αυλακών και των κοιλιών. Ιδιαίτερα έντονη είναι η ατροφία του κερκοφόρου πυρήνα και του κελύφους του φακοειδούς πυρήνα. Εξ’ αιτίας αυτού, τα πρόσθια κέρατα των πλάγιων κοιλιών εμφανίζουν κοίλανση του κάτω τοιχώματός τους.

Μικροσκοπικά φαίνεται απώλεια νευρώνων και γλοίας στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κέλυφος αλλά και στην ωχρή σφαίρα, τη μέλαινα ουσία, το θάλαμο, την παρεγκεφαλίδα και το φλοιό.

George Huntigton

Παθογένεια της Νόσου

Η νόσος οφείλεται σε μεταλλαγμένο γονίδιο, το οποίο ανιχνεύεται στο χρωμόσωμα 4 στη  θέση 4p16.3. Το προϊόν του γονιδίου, η πρωτεΐνη  Huntingtin, είναι ευρέως διασκορπισμένη σε νευρώνες και εξωνευρονικό ιστό. Η μετάλλαξη στην ασθένεια του Huntington περιλαμβάνει την επέκταση μιας αλληλουχίας ενός   τρινουκλεοτιδίου (CAG) η οποία κωδικοποιεί τη γλουταμίνη.  Η ακριβής δράση του μεταλλαγμένου γονιδίου δεν είναι ακριβώς γνωστή αλλά περιλαμβάνει διαταραχές στη μεταγραφή, τη μιτοχονδριακή λειτουργία και την excitotoxicity, τη νέκρωση δηλαδή των νευρικών κυττάρων λόγω αυξημένης πρόσληψης άλατος γλουταμικού οξέος (gluta-mate)

Interesting Transcript

Το μεταλλαγμένο γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια ονομάζεται  IT15(interesting transcript).  Το μέγεθός του είναι 210kb, περιέχει 67 εξώνια και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, την Huntingtin. Η μετάλλαξη στην HD περιλαμβάνει την επέκταση της επαναλαμβανόμενης αλληλουχίας του τρινουκλεοτιδίου που κωδικοποιεί γλουταμίνη στο 5’ άκρο της αλληλουχίας. Σε υγιή άτομα ο αριθμός των επαναλαμβανόμενων CAG ποικίλει από 9 έως 39 με μέσο όρο το 19, ενώ σε ασθενείς ποικίλει από 36 έως 121 με μέσο όρο το 44. Πάνω από 55 επαναλήψεις προκαλούν τη νεανική μορφή της ασθένειας. Όσο περισσότερες είναι οι επαναλήψεις, τόσο μικρότερη είναι η ηλικία εισβολής της νόσου.

Βλέπουμε την πολυγλουταμική αλυσίδα στο πεπτίδιο της μεταλλαγμένης Huntingtin

Η πολυγλουταμική αλυσίδα προκαλεί προβλήματα στην στερεοδομή της πρωτεΐνης και έτσι αλλάζει ολόκληρη η χημική της συμπεριφορά προκαλώντας την ασθένεια

Excitotoxicity

Ονομάζεται ο θάνατος των νευρικών κυττάρων λόγω περίσσειας του νευροδιαβιβαστή glutamate, το οποίο είναι άλας γλουταμικού οξέος. Αυτό συμβαίνει όταν οι υποδοχείς για τον νευροδιαβιβαστή glutamate όπως  οι NMDA υποδοχείς υπερλειτουργούν. Το γεγονός αυτό επιτρέπει είσοδο στο κύτταρο ιόντων Ca2+,  τα οποία ενεργοποιούν διάφορα ένζυμα όπως φωσφολιπάσες, ενδονου-κλεάσες και πρωτεάσες που καταστρέφουν τον κυτταροσκελετό και το γονιδίωμα και τελικά οδηγούν σε λύση του κυττάρου. Η μεταλλαγμένη Huntingtin οδηγεί σε υπερδιέγερση  των NMDA υποδοχέων και  επιτείνει την excitotoxicity  του κυττάρου.

Σαν θεραπευτικοί στόχοι έχουν προταθεί οι αναστολείς απελευθέρωσης του άλατος του γλουταμικού οξέος Lamotrigine, Riluzole και Remacemide.  Τα φάρμακα αυτά στην αρχή παρουσίασαν θετικά αποτελέσματα μειώνοντας τις χορειόμορφες κινήσεις, αλλά δεν παρουσιάζουν καμία θετική ενέργεια στην καθυστέρηση της  προόδου της ασθένειας και στη βελτίωση των υπόλοιπων σημείων της. Βέβαια χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της χορείας που αποτελεί την κύριο λόγο κοινωνικής απομόνωσης, αλλά δεν αποτελούν θεραπεία της ασθένειας.

Στερεοδομή της πρωτείνης

Lamotrigine

Riluzole

Διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας

Η διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας και του μεταβολισμού της γλυκόζης συνεισφέρει σε θάνατο των νευρικών κυττάρων. Μια μιτοχονδριακή δυσλειτουργία ενοχοποιείται στην παθογένεση της HD, αλλά μάλλον ο ρόλος της είναι δευτερεύων. Οι ατέλειες στο μεταβολισμό της γλυκόζης οδηγούν στη δημιουργία ελεύθερων ριζών και σε οξειδωτικές βλάβες. Σε μια εξασθενημένη οξειδωτική φωσφορυλίωση η κρεατίνη και το συνένζυμο Q10 έχουν ένα νευροπροστατευτικό ρόλο. Χορήγηση κρεατίνης σε πειραματόζωα είχε θετικά αποτελέσματα, διότι βελτίωσε την επιβίωση και επιβράδυνε τη φλοιική ατροφία αλλά παρόμοια αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκαν σε έρευνες πάνω σε ανθρώπους.

Διαταραχή της απόπτωσης

Η συνάθροιση της Huntingtin ίσως επάγει την έναρξη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση) λόγω ενεργοποίησης των εκκινητών κασπάση -8, -9 και     –10.  Η κασπάση -3 διασπά τη μεταλλαγμένη Huntingtin. Το θραύσμα που περιλαμβάνει το πολυγλουταμινικό πεπτίδιο παρουσιάζει τοξικότητα για το νευρικό κύτταρο. Η πρόοδος της διαδικασίας μπορεί να ελαττωθεί χρησιμοποιώντας αναστολείς της κασπάσης.
Οι τετρακυκλίνες είναι αντιβιοτικά ευρέως φάσματος και αναστολείς της κασπάσης -1 και -3 και των μεταλλοπρωτεασών της μεσοκυττάριας ουσίας και της συνάθροισης των αμυλοειδών. Παρότι η ίδια η τετρακυκλίνη δεν περνάει τon ΑΕΦ, οι παρόμοιες  μινοκυκλίνη και δοξυκυκλίνη περνούν και αναστέλλουν τις κασπάσες -1 και -3. Θεραπεία με μινοκυκλίνη μαζί με κρεατίνη μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου σε ζώα αλλά δε θεραπεύει την HD. Παρ όλα αυτά οι έρευνες σε ανθρώπους έδειξαν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα.

Remacemide

Minocycline

Αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση

Η ακετυλίωση και αποακετυλίωση των ιστονών (H2A, H2B, H3 και H4) στα νουκλεοσώματα είναι σημαντικές στον καθορισμό της γονιδιακής έκφρασης. Ο βαθμός ακετυλίωσης και αποακετυλίωσης των ιστονών ελέγχεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες των ιστονών (ΗΑΤ) και τις αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs). H μετά-μεταγραφική ακετυλίωση αυτών των πρωτεϊνών από τις HAT θεωρείται ότι δημιουργεί μια πιο ανοιχτή μορφή DNA. Η αποακετυλίωση των ιστονών από τις οδηγεί σε συμπύκνωση του νουκλεοσώματος. Οι υπερακετυλιωμένες ιστόνες συνδέονται με μεταγραφικά ενεργά τμήματα του γονιδιώματος, ενώ οι υποακετυλιωμένες ιστόνες συνδέονται με μεταγραφικά σιωπηλά τμήματα.
Οι  αλληλεπιδράσεις της παθολογικής Huntingtin με τους μεταγραφικούς παράγοντες μπορεί να παίζουν σημαντικούς ρόλους στην κυτταρική επιβίωση. Το επίπεδο της μεταλλαγμένης Huntingtin αυξάνει λόγω ελαττωμένης κάθαρσής της από τον πυρήνα. Η μεταλλαγμένη Huntingtin μπορεί να αλλάξει την κατανομή των πυρηνικών παραγόντων όπως CBP, p53, TAFII130 και Sp1. Πολλοί από αυτούς τους παράγοντες απ ευθείας ρυθμίζουν την ακετυλίωση των ιστονών. Ο CBP είναι ιδίως σημαντικός, γιατί τα επίπεδά του επηρεάζουν μια μεγάλη ποικιλία διαφορετικών μεταγραφικών παραγόντων. Η μεταλλαγμένη Huntingtin απομονώνει τον CBP και άλλους συνενεργοποιητές κι έτσι αλλάζει την ακετυλίωση των πρωτεϊνών άρα και τη γονιδιακή έκφραση.

Η κυτταρική απώλεια μπορεί να αναστραφεί με την υπερέκφραση του CBP ή τη χρήση HDAC αναστολέων. Οι HDAC αναστολείς suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) και sodium butyrate θεωρούνται εν δυνάμει θεραπευτικά φάρμακα για διάφορες άλλες ασθένειες όπως όγκοι, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η κυστική ίνωση κλπ.. Σε πειραματικό μοντέλο Drosophila, οι HDAC αναστολείς προλαμβάνουν τη νευρωνική αποδιοργάνωση. Αυτοί οι δύο αναστολείς αναφέρεται ότι αυξάνουν τα επίπεδα της ακετυλιωμένων ιστονών. Έτσι φαίνεται ότι οι HDAC αναστολείς μπορεί να φανούν χρήσιμοι στη θεραπεία της HD.


Μεταμόσχευση Νευρικών κυττάρων

Μια εναλλακτική προσέγγιση για τη θεραπεία της HD είναι η μεταμόσχευση κυττάρων. Ο σκοπός της μεταμόσχευσης είναι να αποκατασταθεί η νευρική διάταξη και να παρασχεθεί υπόστρωμα για λειτουργική αποκατάσταση. Είναι κατανοητό πως μεταμοσχευμένα κύτταρα που δεν έχουν την HD μετάλλαξη, δε θα επηρεάζονται από την ασθένεια του δέκτη, γιατί η ασθένεια προκαλεί θάνατο μέσω ενδοκυττάριας διαδικασίας. Μέχρι στιγμής τα μόνα κύτταρα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν είναι εμβρυϊκά νευρικά κύτταρα. Πάντα όμως η επιτυχία εξαρτάται από την ηλικία του δέκτη και την έκταση της βλάβης.